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Alvos de Interesse

 

Estudos Visando a Síntese Total de Produtos Naturais com Atividade Farmacológica Pronunciada

 

Migrastatina: Migrastatina (1) é um novo produto natural e foi isolado de cultura de Streptomyces sp. MK929-43F1 por Imoto e colaboradores em 2000. Recentemente, pesquisadores da Kosan Bioscience mostraram que culturas de Streptomyces platensis também produzem migrastatina.

Migrastatina apresenta um extraordinário efeito inibidor na migração de células tumorais, importantíssimo para o tratamento de metástese tumoral. Esta potente propriedade anticancer torna a migrastatina um alvo de muito interesse para síntese total. Em 2002, a estereoquímica relativa e a configuração absoluta da migrastatina foram determinadas por análise cristalográfica de raios-X de um derivado de 1. Migrastatina é uma macrolactona de 14 membros com uma cadeia lateral contendo anel de glutarimida. A molécula contém 5 centros estereogênicos e 3 ligações duplas.

 

Espirofunginas A e B: As espirofunginas A e B foram isoladas do extrato da cultura de Streptomycesviolaceusniger Tü 4113 como um novo antibiótico do tipo policetídeo. Estes compostos apresentaram várias atividades antifúngicas, especialmente sobre leveduras. A configuração de 1 e 2 é semelhante a apresentada para a Reveromicina A, um inibidor de atividade mitogênica do fator de crescimento epidermal (EGF), exceto pelos substituintes na posição C-18: as espirofunginas não apresentam o resíduo succinato e possuem um grupo –Me no lugar do n-Bu. 

 

Crocacinas A e C: A Crocacina C é um dos metabólitos biologicamente ativos isolado a partir do extrato de culturas de Chondromyces crocatus e apresenta elevada atividade sobre fungos, leveduras e culturas de células animais. O grupo das ChoncramidasA-D, composto por depsipeptídeos, apresentou atividade antifungal moderada, mas se mostrou altamente citostático em cultura de células mamárias nas quais a ocorrência de células multinucleadas e uma interferência com a polimerização de actina foi observada. A atividade biológica da Crocacina A, o principal representante do 2 o grupo de metabólitos, consiste em uma efetiva inibição do crescimento de fungos e leveduras, causada pela inibição do fluxo eletrônico ao longo do segmento citocrômico bc1 (complexo III) da cadeia respiratória.

As crocacinas A-C são um grupo de compostos encontrados regularmente em extratos de C. crocatus. A crocacina A é o principal componente em culturas agitadas, produzida em rendimentos de cerca de 20mg/L.


Sangliferina A: Sangliferina A é um novo agente imunossupressor isolado por cientistas da NOVARTIS a partir da streptomices sp. A92-308110, encontrada em determinadas amostras de solo. Suas propriedades biológicas são impressionantes, destacando-se, além de sua potente atividade imunossupressora, a forte interação com a ciclofilina A (uma interação 20 vezes maior do que a ciclosporina). É marcante sua capacidade de inibir linfócitos T e B simultaneamente. Outros imunossupressores são capazes de realizar tal inibição, porém, apresentam alta citotoxidade. Sua arquitetura molecular é caracterizada por uma espirolactama, um anel macrocíclico de 22 membros com um éster e três ligações amida além de dois resíduos de aminoácidos, o ácido piperázico e a meta-tirosina. Acredita-se que a rigidez conformacional ocasionada pela unidade de ácido piperázico é a responsável pela forte interação da sangliferina A com a ciclofilina A. Suas novas características estruturais destacando-se dezessete centros estereogênicos somadas à sua importância biológica fazem da sangliferina A um dos principais alvos para síntese total.

 Sangliferina A.

                                                                         

 

Ebelactonas A e B: As ebelactonas A e B são inibidores de enzimas b -lactonas, isoladas pelo grupo de Umezawa em 1980, a partir de uma cepa de cultura de solos actinomicetos (MG7-G1 referente a Streptomyces aburaviensis). A estrutura da ebelactona A (1) foi determinada por cristalografia de raios X e a da ebelactona B (2) foi proposta baseada na comparação espectroscópica com a ebelactona A. As ebelactonas mostram características estruturais comuns aos macrolídeos antibióticos, e estudos biossintéticos utilizando marcadores isotópicos [1- 13C], a partir de precursores acetatos, propionatos e butiratos mostraram que eles também são de origem policetídeo.

Produtos naturais que contém anéis b -lactonas exibem uma ampla variedade de propriedades biológicas, os quais tem estimulado considerável interesse em suas sínteses. As ebelactonas são potentes inibidores de esterases, lipases e N-formilmetionina aminopeptidases, localizadas na membrana celular de vários tipos de células animais. As ebelactonas apresentam considerável complexidade estrutural como moléculas alvo, possuindo 7 centros estereogênicos e uma dupla trissubstituída. Além disso, estes compostos possuem uma função cetona altamente enolizável em condições ácido/base e um anel b -lactona sensível

 

Sorangiolídeo A: Potente antibiótico isolado de Sorangium cellulosum. Sorangiolídeo em 1995.

 

Pré-lactona, e Pré-lactonas B e C: As pré-lactonas são isoladas de Streptomyces sp, que também produz a concanamicina. As pré-lactonas pertencem a uma importante classe de d -lactonas quirais altamente funcionalizadas isoladas de vários microorganismos produtores de macrolídeos policetídicos e apresentam espectro de atividade farmacológica bastante amplo.

Ácido pedérico: Micalamida A (1), isolada de uma esponja marinha do gênero Mycale na Nova Zelândia, exibe potente atividade antiviral, antitumoral e ação imunossupressiva via inibição das células T (in vivo).

Sua estrutura é semelhante a da Pederina (2), uma forte toxina isolada de um inseto Paederus fuscipes, que corresponde a um potente inibidor na síntese de proteínas; seu modo de ação já tem sido estudado com alguns detalhes. Tanto a onamida A como a teopederina D também apresentam estruturas semelhantes à pederina, tendo sido isoladas de uma esponja marinha do gênero Theonella, no Japão.




Neste trabalho, pretendemos desenvolver a síntese do ácido pedérico (OTBS substituído) (3), que corresponde ao segmento C 1-C 8 da molécula da Micalamida A, bem como da Pederina e outros compostos com atividade biológica pronunciada (atividade antiviral, antitumoral e ação imunossupressiva). Trata-se de um intermediário chave importantíssimo na síntese destas e outras moléculas com potente atividade farmacológica.

 

Routienocina: O antibiótico CP-61,405 (Routienocina) Afoi isolado da fermentação do Strptomyces routieni Huang sp. nov. (ATCC 39446). Pertence à classe de antibióticos ionóforos pirrol-carbonil espirocetais, como a calcimicina (A-23187), cezomicina, X-14885A e AC7230.

           

Estes compostos podem formar complexos lipofílicos com alta seletividade com vários cátions divalentes como Ca 2+ e Mg 2+, em alguns  casos ligam-se a cátions monovalentes como Li +, Na +, K + e Rb +. Assim, são capazes de influenciar as trocas próton-cátion nos processos que ocorrem através das membranas biológicas. Ees são importantes na investigação de mecanismos celulares devido à capacidade de sequestrar íons cálcio. Além disso a routienocina tem atividade antibiótica contra organismos anaeróbicos e Gram positivos, é pouco efetiva contra  Eimeria tenella coccidia em aves domésticas e induz uma mudança na proporção de ácidos graxos produzidos por gados pelo aumento da proporção molar de propionato nos fluidos ruminantes.

 

Dolabriferol: Opistobranchs são moluscos gastrópodos protegidos por uma casca frágil, ausente em algumas espécies. Muito frequentemente estes moluscos se armam quimicamente contra predadores em potencial. Muitos estudos tem provado a presença de moléculas desagradáveis na pele e na secreção da mucosa de animais, cuja origem pode vir de sua dieta ou da biossíntese. Dolabrifera dolabrifera é a espécie mais comum do gênero Dolabrifera, que difere do gênero Aplysia devido a presença de uma pequena e assimétrica “parapodia”, um corpo achatado com casca interna calcificada. Espécies de D. dolabrifera foram coletadas em Cuba por mergulhadores a uma profundidade de 5 metros em junho de 1994. Dentre as espécies coletadas, uma delas foi escolhida e cuidadosamente dissecada na “parapódia” e no “hepatopâncreas”, que foram extraídos rapidamente com acetona. A análise dos extratos com acetona mostrou que a parapódia continha um metabólito principal (Rf = 0,55 / éter de petróleo:éter etílico 1:1), completamente ausente nas glândulas digestivas do molusco. A fração solúvel em éter etílico da extração com acetona foi submetida a uma coluna cromatográfica preparativa. O principal metabólito foi isolado em mistura com ácidos graxos que foram metilados com diazometano. Uma nova purificação resultou no Dolabriferol puro (7,5 mg).

Deve-se salientar que o esqueleto carbônico do dolabriferol não é usual em metabólitos polipropionatos, pois apresenta muitas relações 1,2-anti. Esta foi a primeira investigação do produto natural isolado do molusco opistobranchia da família Dolabriferidae, e sugere que esta família também deve ser uma boa fonte de novos metabólitos polipropionatos.

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Estavamicina: O virus Esptein-Barr (EBV) é um vírus causador da herpes em seres humanos, infectando linfócitos e células epiteliais. Estima-se que este vírus infecta grande parte da população mundial e em pessoas mais jovens pode causar o desenvolvimento de mononucleoses infecciosas, do linfoma de Burkitt e carcinoma nasofaringeal. O fator de transcrição chave envolvido no ciclo de vida do vírus é conhecido como BZLF1 e pesquisas voltadas para o tratamento da herpes envolvem a busca de inibidores contra BZLF1.

Em 1995, a Estavamicina, um novo produto natural da família dos pirrolocetoindanos foi isolado em pequenas quantidades da cultura liquida de Streptomyces sp. A estavamicina é um novo membro desta família, que inclui outros 4 compostos isolados de Streptomyces, e que são indanomicina (X-14547 A), A83094A, homoindanomicina e cafamicina. A estavamicina mostrou atividade inibidora moderada contra a ligação do fator de transcrição EBV, BZLF1 com o DNA com um valor de IC 50 = 50 mM. A estavamicina possui um anel carbocíclico contendo 5 centros estereogênicos e uma cadeia lateral que contem outros 2 centros estereogênicos, um álcool dialílico e um resíduo de carboxilato de sódio

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Pironetin e NK10958P: Pironetin (PA-48153C) e seu análogo demetilado NK-10958P são derivados de d-lactonas a,b-insaturadas e foram isolados por dois grupos japoneses a partir da fermentação de culturas de Streptomyces prunicolor PA-48153 e Streptomyces sp. NK-10958, respectivamnete. Pironetin e seu derivado demetilado apresentaram importantes atividades biológicas como reguladores de crescimento de plantas, além de uma impressionante atividade imunossupressora e antitumoral.

PA-48153C apresentou um potente efeito supressor nas respostas de linfócitos T e B para mitogens. Entretanto, foi observada uma elevada toxicidade em várias células tumorais e PA-48153C se mostrou muito tóxico in vivo para uso terapêutico.

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Calistatina A: Calistatina A apresenta alta citotoxicidade in vitro com IC 50 = 10 pg/ml contra células KB; 20 pg/ml contra células L1210 e apresenta estrutura muito similar a outros antibióticos antitumorais como leptomycina e kazusamycina, isolados de Streptomyces strains. Calistatina é uma das moléculas mais potentes como inibidor antitumoral já isolada e que tem despertado o interesse de vários grupos de pesquisas muito conceituados.

Devido à limitada quantidade de Calistatina A obtida de fontes naturais (1,0 mg a partir de 1,0 Kg de esponja), nós decidimos investigar uma rota sintética para a obtenção de maior quantidade de material para futuros ensaios biológicos.

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