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Controle da Estereoquímica em Sistemas Acíclicos

Alilsilanos Quirais a-Substituídos com Aldeídos Quirais a,b-dissubstituídos

O objetivo é realizar um estudo sistemático das condições experimentais que influenciam na dupladiastereosseletividade em reações de adição de alilsilanos quirais a aldeídos quirais a,b-disubstituídos 1 a 4, avaliando a proporção dos isômeros obtidos nas reações abaixo.

O modelo Felkin-Anh é amplamente aplicado para explicar a diastereosseletividade nas reações de adição de um nucleófilo a um composto carbonílico com centro estereogênico na posição a com relação à carbonila, interpretando as contribuições estéricas, torsionais e fatores eletrônicos que este centro pode ocasionar. A intenção do trabalho, também é avaliar a influência da natureza estérica e eletrônica dos grupos de proteção no oxigênio na posição b com relação à carbonila na seletividade Felkin X Anti-Felkin nestes aldeídos.

O estudo detalhado visa a preparação das respectivas subunidades com boa seletividade, devido ao fato de serem muito encontradas em vários produtos naturais como antibióticos, poliéteres e macrolídeos. Estas moléculas são bastante interessantes do ponto de vista sintético, porque apresentam em suas estruturas 4 centros estereogênicos, dois grupos protetores que permitem que a cadeia seja estendida em ambos os lados, e uma ligação dupla que pode ser convertida em outros grupos funcionais, tais como uma carbonila ou um álcool, levando também à formação da unidade 1,4-diol, que é uma segmento encontrado em várias moléculas de produtos naturais. Pretendemos avaliar a natureza dos grupos protetores TBS e PMB na posição beta com relação à carbonila nos respectivos aldeídos.


Obtenção de a-aminoácidos quirais


É nosso interesse também trabalhar com métodos para o obtenção de a-aminoácidos quirais. Como uma consequência da importância de a-aminoácidos enantiomericamente puros, o desenvolvimento de novas metodologias para a síntese desta classe de compostos continua sendo uma área muito intensa de investigação. Pelo fato de a-aminoácidos apresentarem um potencial enorme como precursores para a preparação de compostos biologicamente ativos tais como quimioterapêuticos derivados de peptídeos, antibióticos e alcalóides, decidimos estudar a reação de adição de alilestananas a iminas derivadas de glioxalatos. O objetivo desta parte do trabalho será a investigação metodológica da indução assimétrica 1,4 na reação entre alilestananas quirais e iminas derivadas de glioxalatos fornecendo aminoácidos quirais.


Serão estudados a influência dos substituintes e dos grupos de proteção nas alilestananas na seletividade facial das iminas, assim como efeitos de polaridade do solvente. Neste estudo, definiremos a estereoquímica relativa dos produtos desejados assim como a influência de cada um dos substituintes e grupos de proteção na alilestanana e também dos substituintes no nitrogênio das iminas. Para maiores detalhes, ver projeto de pesquisa que se encontra em anexo.



Adição de Alilsilanos e Alilestananas Quirais e Aldeídos Derivados de
a-Aminoácidos Quirais. Aplicação na Síntese de Análogos de Peptídeos Modificados que atuam como Inibidores da HIV-1 Protease


O objetivo deste trabalho é entender os elementos de controle que influenciam a estereoquímica em reações de adição de alilsilanos e alilestananas quirais a aldeídos quirais derivados de a-aminoácidos. Nossa intenção é preparar aminoálcoois quirais que são intermediários em potencial para a preparação de peptídeos hidroxietileno isósteros, compostos que são utilizados como blocos de construção para a síntese de análogos de peptídeos modificados que atuam como inibidores da HIV-1 protease. Como os inibidores contendo um isóstero de dipeptídeo hidroxietileno mimetizando o estado de transição são os mais potentes nós decidimos preparar uma série de inibidores da renina com diferentes propriedades de solubilidade e absorção.

Neste Projeto pretendemos desenvolver metodologia de obtenção de vários produtos e ensaios biológicos de toxicidez e efetividade anti-HIV. Dipeptídeos isósteros A que substituem a ligação amida nas sequências de peptídeo por um grupo hidroxietileno têm despertado enorme interesse pelo seu uso na preparação de novos agentes terapêuticos.

Estes mimetizadores de peptídeos possuem a função b-aminoálcool que quase sempre apresenta a estereoquímica (4S,5S). Eles também possuem tipicamente um substituinte na posição 2 com a configuração absoluta indicada em A.


Muitos inibidores da família das aspartil proteases têm sido usados para controlar a pressão sanguínea regulando a enzima renina, e o vírus da imunodeficiência humana (AIDS) regulando a enzima HIV-1 protease. Uma destas estruturas, o ácido (4S,5S)-4-hidróxi-5-amino-6-fenil-hexanóico 1, é um isóstero análogo do dipeptídeo Phe-Gly. Substituição desta subunidade pelo dipeptídeo Tyr-Pro conduz a um potente inibidor da HIV-1 protease.



Um dos objetivos deste trabalho é o estudo da diastereosseletividade 1,2 e 1,4 na reação entre alilsilanos quirais 2 com aldeídos derivados de a-aminoácidos quirais 4, com o intuito de preparar aminoálcoois quirais 4 e 5 que são intermediários em potencial para a preparação de peptídeos hidroxietileno isósteros, compostos que são utilizados como blocos de construção para a síntese de análogos de peptídeos modificados que podem atuar como inibidores da HIV-1 protease.



Neste estudo, pretendemos avaliar a influência da natureza estérica e eletrônica do substituínte R’ e do grupo -NR2 (-NBn2, -NHBoc) nos a-aminoaldeídos 4 derivados de a-aminoácidos assim como a influência da polaridade do solvente (CH2Cl2 - Tolueno) na proporção dos diastereoisômeros 4 e 5 formados nesta reação. Serão utilizados ácidos de Lewis (SnCl4 e BF4.OEt2) em quantidades estequiométricas e catalíticas estudando a influência dos mesmos na seletividade facial (Felkin x Anti-Felkin) nos aldeídos. Estes resultados serão comparados com a utilização das respectivas alilestananas, que podem promover a reação através de um estado de transição cíclico quelado, após transmetalação dos alilsilanos com tetracloreto de estanho (SnCl4) a -78 oC. Este estudo permitirá também a preparação de 1-amino-2,4-dióis que possuem as unidades 1,2-syn e 1,2-anti-aminoálcool, assim como 1,4-syn e 1,4-anti-diol, encontradas em muitos produtos naturais e compostos biologicamente ativos, incluindo antibióticos macrolídeos e inibidores da renina aspartilprotease, como o isóstero de dipeptídeo hidroxietileno, que têm como exemplo a n-butilamida do ácido (2S,4S,5S)-5-amino-6-ciclohexil-4-hidróxi-2-isopropil hexanóico.

A preparação de 1-amino-2,4-dióis 8 e 9 será realizada após ozonólise da ligação dupla em 5 levando à cetona 7, seguida de redução diastereosseletiva da carbonila levando à formação dos compostos 8 e 9 com 4 centros assimétricos.


A sequência adição do alilsilano aos aldeídos/ozonólise da dupla ligação/redução da carbonila, torna-se uma metodologia muito útil na síntese de aminodióis biologicamente ativos, compostos importantíssimos na pesquisa farmacêutica.

O compostos 5 quando colocado em condições de hidroboração da ligacão dupla deve fornecer os álcoois primários 10 e 11 que são intermediários em potencial para a preparação dos respectivos ácidos carboxílicos, necessários para a preparação das amidas 12.




Aqui, um estudo detalhado deverá ser realizado, com o objetivo de encontrar as melhores condições para efetuar a hidroboração (BH4, R2BH) com boa seletividade. Neste ponto, estudos teóricos também serão realizados com o intuito de se estudar o equilíbrio conformacional para os compostos 5 e os fatores que podem afetar a seletividade nestas reações de hidroboração (Tensão Alílica A1,4; -OR; -OBn).
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