LQOS English
   Busca:  
Página Principal Contato

 



Inibidores de Aspartil Proteases

Preparação de Análogos de Peptídeos Modificados, Possíveis Inibidores da HIV-1 Protease

O objetivo deste trabalho é preparar intermediários em potencial para a obtenção de peptídeos isósteros hidroxietilênicos, compostos que são utilizados como blocos de construção para a síntese de análogos de peptídeos modificados que atuam como inibidores da HIV-1 protease. Como os inibidores contendo um isóstero hidroxietilênico de dipeptídeo mimetizando o estado de transição são os mais potentes nós decidimos preparar uma série de inibidores da renina com diferentes propriedades de solubilidade e absorção.

Neste Projeto pretendemos desenvolver metodologia de obtenção de vários produtos e ensaios biológicos de toxicidez e efetividade anti-HIV.

Dipeptídeos isósteros A que substituem a ligação amida nas sequências de peptídeo por um grupo hidroxietileno têm despertado enorme interesse pelo seu uso na preparação de novos agentes terapêuticos. Estes mimetizadores de peptídeos possuem a função b-aminoálcool que quase sempre apresenta a estereoquímica (4S,5S). Eles também possuem tipicamente um substituinte na posição 2 com a configuração absoluta indicada em A.

Muitos inibidores da família das aspartil proteases têm sido usados para controlar a pressão sanguínea regulando a enzima renina, e o vírus da imunodeficiência humana (AIDS) regulando a enzima HIV-1 protease. Os aminoálcoois necessários para iniciar o estudo de hidroboração serão preparados utilizando a mesma metodologia desenvolvida em nosso laboratório, através do tratamento do alilsilano quiral 2 com os a-aminoaldeídos 1 na presença de SnCl4.


Estes compostos, após proteção dos grupos hidroxila e NHBoc na forma do acetonídeo, serão submetidos às condições de hidroboração da dupla ligacão e devem fornecer os álcoois primários 5 e 6.


Estes são intermediários em potencial para a preparação dos respectivos ácidos carboxílicos 7 e 10 necessários para a preparação das amidas 9 e 12.


Preparação dos Análogos de Peptídeos partindo de 6.

Estas amidas 9 e 12 com dois diferentes grupos R’ são os análogos de peptídeos modificados que podem ter ação inibitória sobre a HIV-protease.

Aqui, um estudo detalhado deverá ser realizado, com o objetivo de encontrar as melhores condições para efetuar a hidroboração (BH3, R2BH) com boa seletividade. Neste ponto, estudos teóricos também serão realizados com o intuito de se estudar o equilíbrio conformacional para os compostos 4 e os fatores que podem afetar a seletividade nestas reações de hidroboração (Tensão Alílica A1,3; -OR; -OBn).

Adição de Alilsilanos a Aldeídos Oligopeptídicos.

O objetivo deste trabalho é preparar aminoálcoois quirais que são intermediários em potencial para a preparação de peptídeos hidroxietileno isósteros, compostos que são utilizados como blocos de construção para a síntese de análogos de peptídeos modificados que atuam como inibidores da HIV-1 protease. Como os inibidores contendo um isóstero de dipeptídeo hidroxietileno mimetizando o estado de transição são os mais potentes nós decidimos preparar uma série de inibidores da renina com diferentes propriedades de solubilidade e absorção.

Neste Projeto pretendemos desenvolver metodologia de obtenção de vários produtos e ensaios biológicos de toxicidez e efetividade anti-HIV.

Dipeptídeos isósteros A que substituem a ligação amida nas sequências de peptídeo por um grupo hidroxietileno vem despertando enorme interesse pelo seu uso na preparação de novos agentes terapêuticos. Estes mimetizadores de peptídeos possuem a função b-aminoálcool que quase sempre apresenta a estereoquímica (4S,5S). Eles também possuem tipicamente um substituinte na posição 2 com a configuração absoluta indicada em A.

Muitos inibidores da família das aspartil proteases têm sido usados para controlar a pressão sanguínea regulando a enzima renina, e o vírus da imunodeficiência humana (AIDS) regulando a enzima HIV-1 protease.

Um dos objetivos deste trabalho é o estudo da diastereosseletividade 1,2 na reação entre o alilsilano aquiral 2 com aldeídos oligopeptídicos derivados de a-aminoácidos quirais.


Neste estudo, pretendemos avaliar a influência da natureza estérica e eletrônica apresentada pelo dipeptídeo e pelo grupo -NHBoc nos aldeídos oligopeptídicos 1 na proporção dos diastereoisômeros formados nesta reação. Conforme estudos realizados previamente em nosso laboratório e previamente apresentados, os produtos principais obtidos devem apresentar estereoquímica elativa 1,2-syn. Serão utilizados ácidos de Lewis (SnCl4 e BF3.OEt2) em quantidades estequiométricas estudando a influência dos mesmos na seletividade facial (Felkin x Anti-Felkin) nos aldeídos.

O intuito de se preparar os aminoálcoois quirais 3 reside no fato de que eles são intermediários em potencial para a preparação de peptídeos hidroxietileno isósteros, em outras palavras, compostos que são utilizados como blocos de construção para a síntese de análogos de peptídeos modificados que podem atuar como inibidores da HIV-1 protease.



Adição do alilsilano aquiral aos a-aminoaldeídos quirais e obtenção dos peptídeos hidroxietileno isósteros.


                            "Esta página não é uma publicação oficial da UNICAMP, seu conteúdo não foi examinado e/ou editado por esta instituição. A responsabilidade por seu conteúdo é exclusivamente do autor." (Norma CGI 02/99 de 09/06/99)