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Síntese de Produtos Naturais

Estudos Visando a Síntese Total de Produtos Naturais com Atividade Farmacológica Pronunciada

Migrastatina Migrastatina
Espirofunginas A e B Espirofunginas A e B
Espirofunginas A e B Crocacinas A e C
Sangliferina A Sangliferina A
Ebelactonas A e B Ebelactonas A e B
Sorangiolídeo A Sorangiolídeo A
Pré-lactona, e Pré-lactonas B e C Pré-lactona, e Pré-lactonas B e C
Ácido pedérico Ácido pedérico

Migrastatina: Migrastatina (1) é um novo produto natural e foi isolado de cultura de Streptomyces sp. MK929-43F1 por Imoto e colaboradores em 2000. Recentemente, pesquisadores da Kosan Bioscience mostraram que culturas de Streptomyces platensis também produzem migrastatina.


Migrastatina apresenta um extraordinário efeito inibidor na migração de células tumorais, importantíssimo para o tratamento de metástese tumoral. Esta potente propriedade anticancer torna a migrastatina um alvo de muito interesse para síntese total. Em 2002, a estereoquímica relativa e a configuração absoluta da migrastatina foram determinadas por análise cristalográfica de raios-X de um derivado de 1. Migrastatina é uma macrolactona de 14 membros com uma cadeia lateral contendo anel de glutarimida. A molécula contém 5 centros estereogênicos e 3 ligações duplas.

 


Espirofunginas A e B: As espirofunginas A e B foram isoladas do extrato da cultura de Streptomyces violaceusniger Tü 4113 como um novo antibiótico do tipo policetídeo. Estes compostos apresentaram várias atividades antifúngicas, especialmente sobre leveduras. A configuração de 1 e 2 é semelhante a apresentada para a Reveromicina A, um inibidor de atividade mitogênica do fator de crescimento epidermal (EGF), exceto pelos substituintes na posição C-18: as espirofunginas não apresentam o resíduo succinato e possuem um grupo –Me no lugar do n-Bu.





Crocacinas A e C : A Crocacina C é um dos metabólitos biologicamente ativos isolado a partir do extrato de culturas de Chondromyces crocatus e apresenta elevada atividade sobre fungos, leveduras e culturas de células animais. O grupo das Choncramidas A-D, composto por depsipeptídeos, apresentou atividade antifungal moderada, mas se mostrou altamente citostático em cultura de células mamárias nas quais a ocorrência de células multinucleadas e uma interferência com a polimerização de actina foi observada. A atividade biológica da Crocacina A, o principal representante do 2o grupo de metabólitos, consiste em uma efetiva inibição do crescimento de fungos e leveduras, causada pela inibição do fluxo eletrônico ao longo do segmento citocrômico bc1 (complexo III) da cadeia respiratória. As crocacinas A-C são um grupo de compostos encontrados regularmente em extratos de C. crocatus. A crocacina A é o principal componente em culturas agitadas, produzida em rendimentos de cerca de 20mg/L.





Sangliferina A: Sangliferina A é um novo agente imunossupressor isolado por cientistas da NOVARTIS a partir da streptomices sp. A92-308110, encontrada em determinadas amostras de solo. Suas propriedades biológicas são impressionantes, destacando-se, além de sua potente atividade imunossupressora, a forte interação com a ciclofilina A (uma interação 20 vezes maior do que a ciclosporina). É marcante sua capacidade de inibir linfócitos T e B simultaneamente. Outros imunossupressores são capazes de realizar tal inibição, porém, apresentam alta citotoxidade. Sua arquitetura molecular é caracterizada por uma espirolactama, um anel macrocíclico de 22 membros com um éster e três ligações amida além de dois resíduos de aminoácidos, o ácido piperázico e a meta-tirosina. Acredita-se que a rigidez conformacional ocasionada pela unidade de ácido piperázico é a responsável pela forte interação da sangliferina A com a ciclofilina A. Suas novas características estruturais destacando-se dezessete centros estereogênicos somadas à sua importância biológica fazem da sangliferina A um dos principais alvos para síntese total.





Ebelactonas A e B: As ebelactonas A e B são inibidores de enzimas b-lactonas, isoladas pelo grupo de Umezawa em 1980, a partir de uma cepa de cultura de solos actinomicetos (MG7-G1 referente a Streptomyces aburaviensis). A estrutura da ebelactona A (1) foi determinada por cristalografia de raios X e a da ebelactona B (2) foi proposta baseada na comparação espectroscópica com a ebelactona A. As ebelactonas mostram características estruturais comuns aos macrolídeos antibióticos, e estudos biossintéticos utilizando marcadores isotópicos [1-13C], a partir de precursores acetatos, propionatos e butiratos mostraram que eles também são de origem policetídeo.






Produtos naturais que contém anéis b-lactonas exibem uma ampla variedade de propriedades biológicas, os quais tem estimulado considerável interesse em suas sínteses. As ebelactonas são potentes inibidores de esterases, lipases e N-formilmetionina aminopeptidases, localizadas na membrana celular de vários tipos de células animais. As ebelactonas apresentam considerável complexidade estrutural como moléculas alvo, possuindo 7 centros estereogênicos e uma dupla trissubstituída. Além disso, estes compostos possuem uma função cetona altamente enolizável em condições ácido/base e um anel b-lactona sensível



Sorangiolídeo A: : Potente antibiótico isolado de Sorangium cellulosum. Sorangiolídeo em 1995.





Pré-lactona, e Pré-lactonas B e C: As pré-lactonas são isoladas de Streptomyces sp, que também produz a concanamicina. As pré-lactonas pertencem a uma importante classe de d-lactonas quirais altamente funcionalizadas isoladas de vários microorganismos produtores de macrolídeos policetídicos e apresentam espectro de atividade farmacológica bastante amplo.

Ácido pedérico: Micalamida A (1), isolada de uma esponja marinha do gênero Mycale na Nova Zelândia, exibe potente atividade antiviral, antitumoral e ação imunossupressiva via inibição das células T (in vivo).

Sua estrutura é semelhante a da Pederina (2), uma forte toxina isolada de um inseto Paederus fuscipes, que corresponde a um potente inibidor na síntese de proteínas; seu modo de ação já tem sido estudado com alguns detalhes. Tanto a onamida A como a teopederina D também apresentam estruturas semelhantes à pederina, tendo sido isoladas de uma esponja marinha do gênero Theonella, no Japão.



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