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Dissertação de Mestrado

Andrea Aparecida Ferreira

Título: " Síntese de Peptídeos Hidroxietilênicos Isósteros, Inibidores de Aspartil Proteases " .

Bolsa: FAPESP

Data da defesa: 30/04/2004..

Resumo da Tese

Dipeptídeos isósteros que substituem a ligação amida em sequências peptídicas por um grupo hidroxietilênico tem despertado um interesse crescente por seu uso na preparação de novos agentes terapêuticos. Muitos inibidores da família de aspartil proteases são utilizados no controle da pressão sangüínea regulando a enzima renina, o vírus da imunodeficiência humana e mais recentemente no estudo da doença de Alzheimer pela inibição da enzima g-secretase. Este projeto foi direcionado para a síntese dos compostos 1 e 2 inibidores da HIV-1 protease e para os compostos 3 e 4, inibidores da g-secretase.




Os compostos 1 e 2 podem ser preparados a partir da adição seletiva entre o a-aminoaldeído (S)-7 e o alisilano 39, na presença de SnCl4. Proteção do aminoálcool 38 com 2,2-dimetoxipropano e quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfônico forneceu o acetonídeo 54 em 91% de rendimento. Tratamento do acetonídeo 54 com BH3.DMS em THF forneceu uma mistura 60:40 dos álcoois 37 em 88% de rendimento. A mistura de álcoois 37 foi submetida ao tratamento com a periodinana de Dess Martin seguido da oxidação de Pinnick fornecendo o ácido carboxílico 36 em 76% de rendimento para duas etapas. Acoplamento peptídico com a amina correspondente, seguido da desproteção do acetonídeo forneceu os inibidores 1 (40% de rendimento) e 2 (55% de rendimento). Hidroboração direta de 38 forneceu uma mistura de dióis 68, obtida também por desproteção do acetonídeo 54. tratamento da mistura de 68 com TPAP conduziu à mistura de lactonas, que foram separadas por coluna cromatográfica.


Neste ponto atingimos uma síntese formal para os inibidores 1-4, pois é descrito na literatura a utilização da trans-lactona 69 para a síntese dos mesmos. O 1,2-anti aminoálcool foi preparado a partir de 38 por inversão de Mitsunobu e será utilizado na síntese do inibidor de y-secretase (3).

Abstract

In the last several years there has been a major research effort towards the development of clinically useful inhibitors of aspartyl proteases. This worldwide search has led to various peptide isosteres, wherein the scissile peptide bond is replaced by a hydrolytically more stable isosteric functional group. Attracted by the highly potent inhibition of AbPP-g-secretase activity of L-685,458 (3), as well as by the HIV inhibitory potency of 1, 2 and 4, we initiated a project directed towards their total synthesis.


The approach described here to L-682,679 (1), L-685,434 (2), L-685,458 (3), and (L-684,414) (4) might also afford access to additional derivatives with potential relevance to biological evaluation.

The synthesis began with addition of aldehyde (S)-7 to a solution of allylsilane 39 in the presence of SnCl4 at -78oC to give the 1,2-syn aminoalcohol 39 in 82% yield and 90:10 diastereoselectivity. Treatment of 38 with Me2C(OMe)2 in the presence of catalytic amounts of p-TsOH gave trans-oxazolidine 54 in 91% yield. Hydroboration of 54 with BH3-DMS gave primary alcohols 37 as a 60:40 mixture in 88% yield. Dess-Martin oxidation followed by treatment of the intermediate aldehyde under Pinnick conditions led to carboxylic acid 36 in 76% overal yield. Compounds 1 and 2 are readily prepared from 36 by a simple peptide coupling with the corresponding amines followed by acetonide deprotection with BF3-2AcOH. A better approach involved direct hydroboration of aminoalcohol 38 to give a 55:45 mixture of diols 68. These diols, prepared also by selective deprotection of acetonide 37 with CF3CO2H or with BF3-2AcOH, were converted to lactones 69 and 70 by treatment with TPAP, NMO at r.t. which were readily separated by silica-gel column chromatography. As trans-lactone 69 has been convertedto inhibitors 1 and 2 earlier by others, at this point we have a formal synthesis of these compounds.


The approach to the synthesis of L-685,458 (3) involved inversion of the hydroxyl stereochemistry of 38 using the Mitsunobu protocol. The 1,2-anti aminoalcohol is being converted to inhibitor (3).

Publicações Relacionadas

  1. "Towards the Total Synthesis of Stawamycin. Synthesis of C11-C21 Fragment". Luiz C. Dias, Luciana S. A. Jardim, Andrea A. Ferreira and Helena U. Soarez, J. Braz. Chem. Soc. 2001, 12, 463-466.
  2. Dias, L. C.; Ferreira, A.; Diaz, G. Synlett 2002, 1845-1849.
  3. "Allyltrichlorostannane Additions to alpha-Aminoaldehydes. Application to the Total Synthesis of the Aspartyl Protease Inhibitors L-682,679, L684,414, L-685,434, and L-685,458". Dias, L.C.; Diaz, G.; Ferreira, A.A.; Meira, P.R.R.; Ferreira, E. Synthesis 2003, 000. Submitted for publication.

Trabalhos Apresentados em Congressos
  1. Dias, L.C.; Ferreira, A.A. "Synthesis of Dipeptides Isosteres- Inhibitors Of Aspartyl Proteases" - 9th Brazilian Meeting on Organic Synthesis - Curitiba - August 20-24, 2001 - Book of Abstracts: PS-121.
  2. Dias, L.C.; Ferreira, A. "Síntese de dipeptídeos isósteros que atuam como inibidores da HIV-1 protease", 24a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química - SBQ - Poços de Caldas - MG - 28 a 31/05/01. Livro: QO-133.
  3. Dias, L.C.; Jardim, L.S.A.; Ferreira, A. and Soarez, H. U. "Towards the Total Synthesis of Stawamycin". 9th Symposium on the Latest Trends in Organic Synthesis". 24-29/10/2000. Gainesville - Florida - USA.
  4. Dias, L.C. and Jardim, L.S.A., Ferreira, A.A., Soarez, H.U. "Síntese da Porção Carbocíclica da Stawamycin", 23a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química - SBQ - Poços de Caldas - MG - 23 a 26/05/00. Livro de Resumos: QO-037.
  5. Dias, L.C.; Jardim, L.S.A.; Ferreira, A.A.; Soarez, H.U. "Estudos Visando a Síntese da Porção Carbocíclica da Stawamycin, um Inibidior do Vírus da Herpes", 22a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química - SBQ - Poços de Caldas - MG - 25 a 28/05/99. Livro de Resumos: QO-085.
  6. Dias, L.C.; Ferreira, A.A. "Estudos Visando a Síntese da Porção Carbocíclica da Stawamycin, um Inibidior do Vírus da Herpes", VI Congresso Interno de Iniciação Científica da UNICAMP. 16-20/11/1998.
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