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Dissertação de Mestrado

Edilson Ferreira

Título: "Adição de aliltricloroestanas a aldeídos dipeptídicos".

Bolsa: FAPESP

Data da defesa: 11/10/2000.

Resumo da Tese

As estratégias utilizadas para o desenvolvimento de inibidores contra a HIV-1 protease utilizam um isóstero de dipeptídeo onde a ligação peptídica é substituída por um intermediário tetraédrico resistente a hidrólise. O derivado de hidróxi amino ácido B, onde a ligação peptídica apresentada em A é substituída pelo grupo CH(OH)CH2, resulta em uma subunidade presente em potentes inibidores da HIV-1 protease.


potentes inibidores da HIV-1 protease

Nós estamos reportando neste trabalho os primeiros exemplos de adições de aliltricloroestananas a aldeídos dipeptídicos N-Boc-a-amino substituídos. O tratamento dos alilsilanos com tetracloreto de estanho a temperatura ambiente fornece os intermediários aliltricloroestananas que reagem com os aldeídos dipeptídicos para fornecer álcoois homoalílicos com estereoquímica relativa 1,2-syn (moléculas do tipo C) intermediários em potencial para a síntese dos dipeptídeos isósteros hidroxietilênicos.

Os dipeptídeos foram obtidos pelo tratamento dos amino ácidos proteinogênicos protegidos com Boc da fenilalanina 127 e valina 129 com as correspondentes amidas de Weinreb N-desprotegidas 130-134 na presença de HOBt, DCC e NaHCO3 em CH2Cl2. Os aldeídos dipeptídicos 147a-e foram obtidos em bons rendimentos após redução das amidas de Weinreb com LiAlH4. O aldeído dipeptídico 151b foi obtido após a seguinte sequência: acoplamento entre N-Boc-fenilalanina 127 e o hidrocloreto da serina 142 (74%), proteção de 144 com TBSCl (95%), redução com solução 2 M de LiBH4 em THF para produzir 149 (100%) seguido de oxidação de Swern (88%).


Um estudo espectroscópico (RMN de 1H, 13C e 119Sn) da reação do alilsilano quiral 99 e dos alilsilanos aquirais 121 e 106 com SnCl4 é descrito.

Nós verificamos que a troca de ligantes entre SnCl4 e o alilsilano 99 era instantânea e quantitativa a temperatura ambiente e também a -60 oC. Para o alilsilano 121, a troca de ligantes é completa após 60 minutos a temperatura ambiente. Para o aliltrimetilsilano 106 a troca de ligantes é completa após 140 minutos a temperatura ambiente.

A reação entre aliltricloroestananas com os aldeídos dipeptídicos 147a-e e 151b fornece o diastereoisômero 1,2-syn, mostrando que estes aldeídos N-Boc-a-amino substituídos têm preferência por adições anti-Felkin (ataque pela face si). O aumento no volume estereo do grupo R2 (R2 = i-Pr, i-Bu) nos aldeídos leva a melhores níveis de diastereosseletividade.

A estereoquímica relativa 1,2-syn dos produtos majoritários foi estabelecida pela análise espectroscópica das correspondentes oxazolidinas trans (após irradiação dos hidrogênios adjacentes a Ha e Hb). O valor médio observado para as constantes de acoplamento (3J = 1.0 Hz) indica que os hidrogênios Ha e Hb estão em faces opostas do anel heterocíclico e, desta forma, as oxazolidinas são derivadas de adutos 1,2-syn.

 

Estes são os primeiros exemplos de adições de aliltricloroestananas bem sucedidas a aldeídos dipeptídicos.

Referências:

  1. Dias, L. C.; Meira, P. R.; Ferreira, E. Org. Lett. 1999, 1(9), 1335.
  2. Dias, L. C.; Ferreira, E. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7159.

Publicações Relacionadas

  1. Allyltrichlorostannane Additions to Chiral Dipeptide Aldehydes" . Dias, L.C.; Ferreira, E. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7159-7162.
  2. "NMR Study on Ligand Exchange Reaction Between a Chiral Allylsilane and SnCl4". Luiz C. Dias*, Paulo R.R. Meira; Edílson Ferreira, Org. Lett. 1999, 1(9), 1335-1338.

Trabalhos Apresentados em Congressos

  1. .ALLYLTRICHLOROSTANNANE ADDITIONS TO N-BOC-alpha-AMINO-DIPEPTIDE ALDEHYDES
    Luiz Carlos Dias and Edílson Ferreira
    9th Brazilian Meeting on Organic Synthesis - Curitiba - August 20-24, 2001
    Book of Abstracts: PS-115.
  2. Dias, L. C. and Ferreira, E. "Allylstannane Additions to N-Boc-alfa-aminoaldehydes". 9th Symposium on the Latest Trends in Organic Synthesis". 24-29/10/2000. Gainesville - Florida - USA.
  3. Dias, L.C.; Ferreira, E. "Estudos Visando a Síntese de Análogos de Inibidores da HIV-1 Protease." 23a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química - SBQ - Poços de Caldas - MG - 23 a 26/05/00. Livro de Resumos: QO-044
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