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Dissertação de Mestrado

Paulo Roberto Rodrigues Meira

Título: "Adição de Alilsilano Quiral a Aldeídos Quirais Derivados de a-aminoácidos" .

Bolsa: FAPESP

Data da defesa: 29/06/1999.

Resumo da Tese

O esqueleto hidróxi amino ácido B, onde a ligação peptídica da sequência foi trocada por um grupo CH(OH)CH2, é a unidade básica de potentes inibidores da HIV-1 protease.

A metodologia descrita neste trabalho é útil para a preparação de moléculas do tipo C contendo um substituínte chiral (Grupo R1) na posição 4 e consiste no primeiro passo para a obtenção de moléculas do tipo B.

Adição de alilsilano quiral a N-Boc-a-Aminoaldeídos na presença de SnCl4 em CH2Cl2 a -78oC fornece álcoois homoalílicos com estereoquímica relativa 1,2-syn, que são intermediários em potencial para a síntese de peptídeos hidróxi-etileno isósteros. A diastereosseletividade depende da configuração absoluta dos aldeídos, com os (R)-a-aminoaldeídos (relação matched /adição anti-Felkin) conduzindo a seletividades maiores que o seu respectivo enantiômero (relação mismatched /adição Felkin).

Com o objetivo de checar a seletividade facial dos (R)-N-Boc- a-aminoaldeídos 1, nós investigamos a reação destes com aliltrimetilsilano comercial na presença de SnCl4 em 4 condições diferentes.


1. Aldeído e SnCl4 foram misturados por 5 min. antes da adição do alilsilano; 2.Alilsilano e SnCl4 foram misturados por 1h antes da adição do aldeído; 3.SnCl4 foi adicionado a uma mistura de alilsilano e aldeído em CH2Cl2 a -78oC; 4.Alilsilano e SnCl4 foram misturados por 1h a -78oC antes da adição de uma solução do aldeído pré-misturado com SnCl4.

Os resultados estão mostrados na Tabela 1. Em todos os casos, o produto majoritário resulta de uma reação controlada por quelação fornecendo o isômero 1,2-syn, mostrando que os (R)-a-aminoaldeídos 1 tem preferência por ataque anti-Felk (Re face). Aumento do volume do grupo R conduz a melhores seletividades.

Tabela 1. Adição de aliltrimetilsilano a (R)-N-Boc-a-aminoaldeídos.

 

condição

R = Bn

1,2-syn:1,2-anti

Rend. (%)

R = CH3

1,2-syn:1,2-anti

Rend. (%)

R = i-Pr

1,2-syn:1,2-anti

Rend. (%)

A

75 : 25

62

74 : 26

58

85 : 15

70

B

90 : 10

66

88 : 12

65

90 : 10

74

C

90 : 10

61

81 : 19

57

88 : 12

62

D

90 : 10

49

81 : 19

47

95 : 05

52

Resultados de trabalhos anteriores mostraram que o alilsilano quiral 4 tem preferência por utilizar sua face Re, este é um exemplo de uma reação matched. Nas mesmas condições descritas anteriormente, o alilsilano quiral 4 reagiu com os enantiômeros dos aldeídos 1 para forneces uma mistura de produtos 1,2-syn e 1,2-anti com nenhuma seletividade (Tabela 3).



Tabela 3: Adição do alilsilano quiral 4 a (S)-N-Boc-a-aminoaldeídos

 

condição

R = Bn

1,2-syn:1,2-anti

Rend. (%)

R = CH3

1,2-syn:1,2-anti

Rend. (%)

R = i-Pr

1,2-syn:1,2-anti

Rend. (%)

A

60 : 40

61

54 : 46

50

75 : 25

70

B

59 : 41

72

33 : 67

70

42 : 58

72

C

64 : 36

59

54 : 46

46

60 : 40

60

D

50 : 50

50

34 : 64

32

50 : 50

52

Os (S)-a-aminoaldeídos apresentam preferência para ataque na face Si e como o alilsilano quiral 4 prefere adição a face Re, este resultados são consistentes com uma reação mismatched.

A estereoquímica relativa 1,2-syn em todos os exemplos foi determinada através de análise espectroscópica das oxazolidinas trans (após irradiação dos hidrogênios adjacentes a Ha e Hb). As constantes de acoplamento observadas (3J = 2.3 Hz) indicam que os hidrogênios Ha and Hb estão em faces opostas do anel heterocíclico, e a oxazolidina é derivada de um produto com a relação 1,2-syn.



A estereosseletividade destas reações de adição do alilsilano quiral a a-aminoaldeídos é consistente com um mecanismo envolvendo transmetalação dos alilsilanos com SnCl4 para levar a um intermediário aliltricloroestanho que é estabilizado por interação estanho-oxigênio. Este intermediário reage com os aldeídos via um estado de transição de seis membros do tipo cadeira em que o aldeído aproxima-se do complexo pelo lado oposto ao grupo metil.

Na relação mismatched, o respectivo estado de transição (adição Felkin) é desfavorecido por causa de uma interação estérica envolvendo o grupo R pseudo-axial no aldeído. Para evitar esta interação destabilizante, o aldeído deveria aproximar-se do complexo pelo mesmo lado do grupo metil, que também é desfavorável. Estas duas interações são suficientes para destabilizar os estados de transição envolvendo (S)-aminoaldehydes e o alilsilano quiral 4 e é uma explicação plausível para o fato destes aldeídos conduzirem a baixos níveis de diatereosseletividade.

A participação de aliltricloroestananas intermediárias foi provada por estudos de RMN-1H e 119Sn. O alilsilano quiral 4 reagiu com SnCl4 em um tubo de ressonância, e forneceu a aliltricloroestanana intermediária através de um processo de transmetalação.

Estes exemplos mostram que a seletividade facialp é dependente da configuração absoluta dos N-Boc-a -aminoaldeídos e que o centro estereogênico no alilsilano quiral 4 não é o único responsável pela distereosseletividade observada.

Publicações Relacionadas

  1. "Chiral Allylsilane Additions to Chiral N-Boc- a-aminoaldehydes". Luiz C. Dias; P.R.R. Meira, Synlett 2000, 1, 37-40.
  2. "NMR Study on Ligand Exchange Reaction Between a Chiral Allylsilane and SnCl4".Luiz C. Dias*, Paulo R.R. Meira; Edílson Ferreira, Org. Lett. 1999, 1(9), 1335-1338.

Trabalhos Apresentados em Congressos

  1. Dias, L.C and Meira, P.R.R. "Double Stereodifferentiating Chiral Allylsilane Addition to Chiral a-Aminoaldehydes", 8th Brazilian Meeting on Organic Synthesis - 8th BMOS São Pedro - SP - 07 a 11/09/98. Livro de Resumos: PS-189.
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